γ-分泌酶(Gamma secretase)
γ-分泌酶是一种高分子质量的多亚基复合体,分子质量约为 250 ku, γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成,分别为 Presenilin(PS1)、Pen-2、Aph-1 和 Nicastrin。其中,编码 PS1 蛋白的基因中有 200 多个突变与 AD 病人相关,而 PS1 正是行使酶切功能的关键活性亚基。这些突变有可能导致 PS1 功能异常而引起阿尔兹海默症的发生。
β-淀粉样蛋白(amyloid-betapeptide,Aβ)是 γ 分泌酶水解β淀粉样前体蛋白 (β-amyloid precursor protein,APP) 的产物,APP 也可经 β-分泌酶水解产生Aβ,Aβ 在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用,这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以 β-分泌酶或 γ-分泌酶作为靶点,希望通过调节其活性来治疗疾病。此外,除淀粉样蛋白外,重要的信号蛋白 Notch 也是 γ-分泌酶的底物。γ-分泌酶抑制剂是最早发现和最大的一类 Notch 通路靶向药物,能阻止 Notch 受体的第 3 次酶切,从而阻止 NICD 的释放。
货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
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SJ-MX0201 | Crenigacestat (LY3039478) |
Crenigacestat (LY3039478) 是具有口服活性的 Notch 和 γ-secretase 的抑制剂,其在多种肿瘤细胞中的 IC50 为 ∼1 nM。 |
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SJ-MX0296 | LY-411575 |
LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂,能够抑制 Aβ40 蛋白的产生,其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),同时抑制 Notch 分裂,IC50 值为 0.39 nM。 |
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SJ-MX0487 | Semagacestat | 司马西特 |
Semagacestat 是一种 γ-secretase 抑制剂,抑制 β-amyloid (Aβ42),Aβ38 和 Aβ40,IC50 分别为 10.9,12 和 12.1 nM。Semagacestat 也抑制 Notch,IC50 为 14.1 nM。Semagacestat 可用于阿尔茨海默病的相关研究。 |
SJ-MX2259 | Avagacestat (BMS-708163) | 塞来西布 | Avagacestat (BMS-708163) 是有效的γ-secretase 抑制剂,抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生,IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM;BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19,IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM。Avagacestat 可用于阿尔兹海默症的研究。 |
SJ-MX0918 | YO-01027 | 二苯并氮卓 | YO-01027 (Dibenzazepine; DBZ) 是一种高效的、γ-分泌酶(γ-secretase)的抑制剂,作用于APPL和Notch分裂, 无细胞试验中IC50分别为2.64 nM和2.92 nM。 |
SJ-BP0463 | Z-Ile-Leu-aldehyde | Z-Ile-Leu-aldehyde (Z-IL-CHO) 是有效的、竞争性的 γ-secretase 和 notch 的肽醛抑制剂。 | |
SJ-MX8055 | LY900009 | LY900009 是一种有效的,具有口服活性的,Notch 信号传导抑制剂,通过选择性抑制 γ-分泌酶蛋白 (GSI) 发挥作用。LY900009 抑制肿瘤细胞系和内皮细胞中的 Notch 信号 (IC50 范围:0.005-20 nM). LY900009 可用于晚期癌症研究。 | |
SJ-MX0045 | Nirogacestat |
Nirogacestat (PF-3084014) 是一种具有口服活性的、可逆的、非竞争性的、选择性的 γ-secretase 抑制剂,IC50 值为 6.2 nM。Nirogacestat 抑制 Notch 信号通路,同时最小化胃肠道毒性。Nirogacestat 可用于研究 Notch 受体依赖性肿瘤。 |
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SJ-MX0826 | L-685458 | L-685458 是一种有效的过渡状态模拟(TSA) γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂 (GSI)。L-685458 抑制淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性,IC50 为 17 nM,选择性高于其他检测的天冬氨酸蛋白酶 50-100 倍。L-685458 抑制γ-分泌酶介导的 APP-C99 和 Notch-100 的裂解,IC50 分别为 301.3 nM 和 351.3 nM。L-685458 可用于阿尔茨海默病 (AD) 和癌症的研究。 | |
SJ-MX2249 | MK-0752 |
MK-0752 是一种高效、口服活性的特异性 γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂,对人 SH-SY5Y 细胞 Aβ40 呈剂量依赖性降低,IC50 为 5 nM。MK-0752 穿过血脑屏障。MK-0752 降低体内新生的中枢神经系统。 |
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SJ-MX1381 | NGP 555 | NGP555 是一个 γ-分泌酶 (γ-secretase) 调节剂。 | |
SJ-MX3406 | E 2012 |
E2012是一种γ-分泌酶调节剂(GSM),不会影响 Notch 加工。E2012在胆固醇生物合成的最后一步抑制3β-羟基甾醇Δ24-reductase (DHCR24),诱导大鼠白内障,同时伴有晶状体内去脂甾醇的相关升高。E 2012 旨在通过减少淀粉样蛋白 β-42 减少阿兹海默氏病,并在大鼠多次重复给药后诱发白内障。 |
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SJ-MX5751 | ELN318463 | ELN318463 是淀粉样前体蛋白 (APP) 选择性的 γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂。ELN318463 对包含早老蛋白 (PS1) 和 PS2 的 γ-分泌酶抑制活性不同,对 PS1 和 PS2 的 EC50 分别为 12 nM 和 656 nM。ELN318463 对 PS1 的选择性比对 PS2 高约 51 倍。 | |
SJ-MX6084 | 3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid | 3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 是一种 γ-secretase 抑制剂。3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 导致 Aβ42 和 notch-1 Aβ-like peptide 25 (Nβ25) 的释放水平降低。3,5-Bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid 作为胎儿甲状腺功能减退的标志物,是母体血清中 3,3’-diiodothyronine sulfate (T2S) 的交叉反应物质 | |
SJ-MX6142 | Fosciclopirox | Fosciclopirox 通过靶向 γ-分泌酶抑制尿路上皮癌的生长。静脉给药后。Fosciclopirox 选择性地将活性代谢物 Ciclopirox (CPX) 递送至整个尿路。Ciclopirox (CPX) 在许多实体和血液恶性肿瘤中显示出抗癌活性。 | |
SJ-MX6405 | ELN318463 racemate | ELN318463 racemate 是 ELN318463 的外消旋体。ELN318463 是淀粉样前体蛋白 (APP) 选择性的 γ-分泌酶 (γ-secretase) 抑制剂。ELN318463 对包含早老蛋白 (PS1) 和 PS2 的 γ-分泌酶抑制活性不同,对 PS1 和 PS2 的 EC50 分别为 12 nM 和 656 nM。ELN318463 对 PS1 的选择性比对 PS2 高约 51 倍。 | |
SJ-MX6584 | Itanapraced | Itanapraced (CHF5074) 是一种新型γ-secretase调节剂, 降低 Aβ42 和Aβ40 分泌, IC50分别为3.6和18.4 μM。 | |
SJ-MX7006 | gamma-secretase modulator 2 | Gamma-secretase modulator 2是γ-secretase调节剂,可用于阿尔兹海默。 | |
SJ-MX7007 | BPN-15606 | BPN-15606 是一种高效的口服活性 γ-secretase 调节剂 (GSM),可减弱 SHSY5Y 神经母细胞瘤细胞产生 Aβ42 和 Aβ40 的作用,IC50 值分别为 7 nM 和 17 nM。BPN-15606 可以降低大鼠和小鼠中枢神经系统中的 Aβ42 和 Aβ40 水平。BPN-15606 具有良好的 PK/PD 特性,包括生物利用度,半衰期和清除率。 | |
SJ-MX7009 | Begacestat | Begacestat (GSI-953) 是淀粉样前体蛋白 γ 分泌酶 (gamma-secretase) 的选择性噻吩磺酰胺抑制剂 (IC50Aβ40=15 nM),有潜力用于阿尔兹海默症的研究。 |