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细胞周期检查点激酶
细胞在生长进化的过程中发展出了一套保证细胞周期中 DNA 复制和染色体分配质量的检查机制，通常被称为细胞周期检查点。细胞周期检查点调节出现异常时，则会引起一系列疾病，尤其是恶性肿瘤的发生。细胞周期检查点主要有 2 个激酶: 细胞周期检查点激酶 1( Chk1) 和 Chk2。
人类Chk1（check point kinase 1）是一个分子量为54kD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。正常细胞周期中Chk1蛋白激酶调节S期DNA的复制、G2/M过渡期、有丝分裂期的进入以及M期纺锤体检测点。Chk1与肿瘤的关联，主要是与DNA损伤反应（DDR）相关。当DNA受到损伤刺激时，会使复制叉减慢或停滞，暴露出单链DNA(ssDNA)，它被复制蛋白A(RPA)束缚，引起一些蛋白积聚在停滞的复制叉上，激活蛋白激酶ATR，ATR磷酸化激活其效应激酶Chk1，Chk1磷酸化靶细胞来执行DNA复制压力检测点的功能，涵盖细胞周期的阻滞或停止、稳定复制叉、控制复制起源点释放和复制重启等。
与Chk1相比，人类的Chk2基因可编码分子量60kD、543个氨基酸组成的激酶；同Chk1一样，Chk2在正常组织细胞尤其是细胞核中广泛表达，可见于细胞周期的各个阶段，并且具有明显的组织特异性。当DNA发生DDR后，尤其是DNA双链发生断裂损伤（DSBs），可以通过ATM-Chk2-Cdc25信号通路激活G1/S期、S期和G2/M期这三个时期相对应的检查位点，对DNA损伤进行修复，使细胞周期进程发生阻滞；如果DNA的损伤是不可修复的，Chk2激酶还可诱导DNA损伤的细胞凋亡，这种凋亡途径分为P53依赖型和P53非依赖型两种。
抑制Chk蛋白激酶的活性，可以使肿瘤细胞失去这种修复能力，从而增强化疗和放疗对肿瘤细胞的杀伤。不过，就现今研发状态而言，Chk1抑制剂较Chk2抑制剂具有相对更好的临床证据，研发进度也相对较快。
| 货号 | 产品名 | 中文名称 | 产品描述 |
|---|---|---|---|
| SJ-MX0950 | PF-477736 |
PF-477736 (PF-736, PF-00477736) 是一种有效的、选择性的、ATP 竞争性 Chk1 抑制剂，无细胞试验中 Ki 为 0.49 nM，它也是 Chk2 抑制剂，Ki 值为 47 nM，作用于 Chk1 比作用于 Chk2 选择性高 100 倍左右。PF 477736 显示出对 VEGFR2、Fms、Yes、Aurora-A、FGFR3、Flt3 和 Ret 较小的选择性。PF 477736 在体外和体内均可增强 Gemcitabine 的抗肿瘤活性。 |
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| SJ-MX0579 | GDC-0575 (ARRY-575) |
GDC-0575 (ARRY-575, RG7741) 是高选择性，有口服活性的小分子 Chk1 抑制剂，IC50 值为 1.2 nM。GDC-0575 具有抗肿瘤效果。 |
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| SJ-MX0395 | MK-8776 (SCH 900776) |
MK-8776 (SCH 900776) 是一种有效，选择性，可口服的 Chk1 抑制剂，无细胞试验中 IC50 为 3 nM，它比对 CDK2 和 Chk2 的选择性分别高 50 和 500 倍。 |
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