SM-164 是一种非肽类、可渗透细胞的二价小分子,它模拟 Smac 蛋白以靶向 XIAP。SM-164 与包含两个 BIR 结构域的 XIAP 结合,IC50 值为 1.39 nM,分别比其单价对应物和天然 Smac AVPI 肽强 300 倍和 7000 倍 [1]。
SM-164 同时与 XIAP 中的两个 BIR 域相互作用,并在无细胞功能和基于细胞的测定中充当 XIAP 的超强拮抗剂。SM-164 靶向细胞 XIAP,并在低至 1 nM 的浓度下有效诱导白血病癌细胞凋亡,同时在 10000 nM 时对正常人原代细胞具有最小毒性 [1]。
SM-164 与 XIAP、cIAP-1 和 cIAP-2 蛋白的结合亲和力是使用基于荧光偏振的测定法确定的。SM-164 对包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白的 Ki 值为 0.56 nM。SM-164 对包含 BIR2 和 BIR3 结构域的 cIAP-1 蛋白的 Ki 值为 0.31 nM。SM-164 与 cIAP-2 BIR3 蛋白结合,Ki 值为 1.1 nM。添加外源性 TNFα 可以显著增强这些 Smac 模拟物的活性,尤其是 SM-164,在 HCT116 和 MDA-MB-453 等耐药癌细胞系中的活性 [2]。