Sorafenib (Bay 43-9006) 是一种有效的口服活性 Raf 抑制剂，对 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分别为 6 nM 和 22 nM。Sorafenib 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit，IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib 诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)，并具有抗肿瘤活性。Sorafenib 也是一种 ferroptosis 激动剂。

Raf；VEGFR；FLT3；Autophagy；Apoptosis；Ferroptosis

MAPK Signaling Pathway；Protein Tyrosine Kinase/RTK；Autophagy；Apoptosis

Sorafenib 抑制野生型和 V599E 突变型 B-Raf 活性，IC50 分别为 22 nM 和 38 nM。Sorafenib 也能有效抑制 mVEGFR2 (Flk-1)、mVEGFR3、mPDGFRβ、Flt3 和 c-Kit，IC50 分别为 15 nM、20 nM、57 nM、58 nM 和 68 nM。Sorafenib 能够较弱地抑制 FGFR-1，IC50 为 580 nM。Sorafenib 对 ERK-1、MEK-1、EGFR、HER-2、IGFR-1、c-Met、PKB、PKA、cdk1/cyclinB、PKCα、PKCγ 和 pim-1 没有活性。Sorafenib 显著抑制 NIH 3T3 细胞中 VEGFR2 磷酸化，IC50 为 30 nM，也会抑制 HEK-293 细胞中 Flt-3 磷酸化，IC50 为 20 nM。Sorafenib 有效阻断大多数细胞中 MEK 1/2 和 ERK 1/2 磷酸化，但不阻断 A549 或 H460 细胞中该过程，同时不影响 PKB 通路的抑制。Sorafenib 抑制 HAoSMC 和 MDA-MB-231 细胞的增殖，IC50 分别为 0.28 μM 和 2.6 μM ^[1]。

除了抑制 RAF/MEK/ERK 信号通路，Sorafenib 还显著抑制 eIF4E 的磷酸化作用，并以 MEK/ERK 依赖的方式下调肝癌 (HCC) 细胞中 Mcl-1 水平。Sorafenib 抑制 PLC/PRF/5 和 HepG2 细胞的增殖，IC50 分别为 6.3 μM 和 4.5 μM，并诱导显著的细胞凋亡 ^[2]。

Sorafenib (~60 mg/kg) 口服给药时对各种人肿瘤异种移植模型，包括 MDA-MB-231、Colo-205、HT-29、DLD-1、NCI-H460 和 A549 表现出广谱的、剂量依赖性抗肿瘤活性，而没有毒性。与抗肿瘤功效相联系，Sorafenib 治疗有效抑制 HT-29 和 MDA-MB-231 异种移植物中 MEK 1/2 磷酸化和 pERK 1/2 水平，但对 Colo-205 异种移植物没有作用，并且也能显著抑制 MDA MB-231、HT-29 和 Colo-205 肿瘤异种移植物中肿瘤微血管面积 (MVA) 和微血管密度 (MVD) ^[1] 。

在 SCID 小鼠体内，Sorafenib 治疗对 PLC/PRF/5 肿瘤异种移植产生剂量依赖性生长抑制，10 mg/kg 和 30 mg/kg 剂量下 TGIs 分别为 49% 和 78%，与 ERK 和 eIF4E 磷酸化抑制，微血管面积减少，和肿瘤细胞凋亡的诱导相一致 ^[2] 。

Sorafenib 通过下调 NF-κB 介导的 Mcl-1 和 cIAP2 表达的作用机制使 bax^-/- 细胞对 TRAIL 剂量依赖性敏感。Sorafenib (30-60 mg/kg) 与 TRAIL (5 mg/kg) 结合对 TRAIL 抗性 HCT116 bax^-/- 和 HT29 肿瘤异种移植物表现出显著的功效 ^[3]。