Olcegepant (BIBN-4096) 是有效和选择性的降钙素基因相关肽1 (CGRP1) 受体 拮抗剂,IC50 和 Ki 分别为 0.03 nM,14.4 pM。
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In solvent
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Olcegepant 对人类 CGRP 受体的亲和力比内源性配体 CGRP 更高,与肽类拮抗剂 CGRP8-37 相比,亲和力高 150 倍。Olcegepant 可逆转 CGRP 介导的人类脑血管扩张,并抑制偏头痛病理生理替代动物模型中的神经源性血管扩张 [1]。
Olcegepant (BIBN4096BS) 对灵长类 CGRP 受体具有极强的效力,对人类 CGRP 受体的亲和力 Ki 为 14.4±6.3 (n = 4 pM) [2]。
多项证据表明,降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂可作为一种新型的偏头痛中止疗法。 Olcegepant (BIBN4096BS) 对 SK-N-MC 细胞中存在的 CGRP 受体表现出竞争性拮抗作用。使用灵敏的肌动图技术研究了分离的人类脑动脉、冠状动脉和网膜动脉。CGRP 诱导浓度依赖性松弛,而 Olcegepant 以竞争性方式拮抗该松弛 [3]。
剂量在 1 至 30 μg/kg(静脉注射)之间的 Olcegepant (BIBN4096BS) 可抑制三叉神经节刺激释放的 CGRP 对狨猴面部血流的影响 [2]。
预先用 Olcegepant (900 μg/kg) 治疗可抑制辣椒素诱导的整个脊髓三叉神经核中 Fos 的表达 57%。相反,三叉神经节中磷酸化的细胞外信号调节激酶的表达不会因 Olcegepant 预先治疗而改变 [4]。
Olcegepant(0.3 至 0.9 mg/kg,静脉注射)可显著减轻 CCI-ION 大鼠的机械性异常性疼痛。 Olcegepant(0.6 mg/kg,静脉注射)显著减少三叉神经脊核中 c-Fos 免疫标记细胞的数量和 ATF3 转录本(神经元损伤标志物)的上调,但没有减少 CCI-ION 大鼠三叉神经节中白细胞介素 6 的数量 [5]。
[1]. Rudolf K, et al. Development of human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists. 1. Potent and selective small molecule CGRP antagonists. 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazine: the first CGRP antagonist for clinical trials in acute migraine. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19):5921-31.
[2]. Doods H, et al. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3.
[3]. Edvinsson L, et al. Effect of the CGRP receptor antagonist BIBN4096BS in human cerebral, coronary and omentalarteries and in SK-N-MC cells. Eur J Pharmacol. 2002 Jan 2;434(1-2):49-53.
[4]. Sixt ML, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist Olcegepant acts in the spinal trigeminal nucleus. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):3134-41.
[5]. Michot B, et al. Differential effects of calcitonin gene-related peptide receptor blockade by Olcegepant on mechanical allodynia induced by ligation of the infraorbital nerve vs the sciatic nerve in the rat. Pain. 2012 Sep;153(9):1939-48.
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注意:1. 首先保证母液是澄清的; 2. 一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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