LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂,能够抑制 Aβ40 蛋白的产生,其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),同时抑制 Notch 分裂,IC50 值为 0.39 nM。
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In solvent
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LY-411575 阻断 Notch 激活,导致原代和永生化 KS 细胞凋亡。LY-411575 (500 μM) 诱导 SLK 细胞 的 G2/M 生长停滞 [2]。
LY-411575 处理显著降低细胞内 HCV RNA 的数量(IC50 值为 0.56 ± 0.20 μM)和细胞外 HCV 颗粒。LY-411575 (0-40 nM) 单独使用或与 BMS-790052 (0-40 pM) 联合使用以剂量依赖性方式降低上清液感染滴度,并且在感染性病毒的产生方面具有协同作用。LY-411575 (10 μM) 治疗会损害 HCVcc 感染细胞中的 ROS 产生 [3]。
LY-411575 通过抑制体外 Notch 信号激活显著减弱 EMT [4]。
LY-411575 (10 mg/kg) 长期给 TgCRND8 小鼠服用后,可显著降低脑和血浆中的 Aβ40 和 -42 [1]。
LY-411575 可抑制小鼠体内增生性玻璃体视网膜病变 (PVR) 的形成 [4]。
LY-411575 可降低年轻转基因 CRND8 小鼠的皮质 Aβ40 (ED50 值约为 0.6 mg/kg),并在较高剂量 (>3 mg/kg) 下产生明显的胸腺萎缩和肠道杯状细胞增生。LY-411575 (10 mg/kg) 引起的肠道杯状细胞增生程度在年轻小鼠和老年小鼠中相似 [5]。
[1]. Wong GT, et al. Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12876-82.
[2]. Otoguro T, et al. Inhibitory effect of presenilin inhibitor LY411575 on maturation of hepatitis C virus core protein, production of the viral particle and expression of host proteins involved in pathogenicity. Microbiol Immunol. 2016 Nov;60(11):740-753.
[3]. Zhang J, et al. Notch signaling modulates proliferative vitreoretinopathy via regulating retinal pigment epithelial-to-mesenchymal transition. Histochem Cell Biol. 2017 Mar;147(3):367-375.
[4]. Hyde LA, et al. Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1133-43.
[5]. Curry CL, et al. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. 2005 Sep 22;24(42):6333-44.
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注意:1. 首先保证母液是澄清的; 2. 一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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