Bitopertin (RG1678, RO-4917838) 是一种有效的非竞争性 glycine transporter 1 (GlyT1) 抑制剂，在 CHO 细胞中 IC50 为 25 nM。Bitopertin 是 Bitopertin 已被证明可以调节精神分裂症的临床前研究中的谷氨酸能和多巴胺能神经传递。

GlyT

Membrane Transporter/Ion Channel；Neuronal Signaling

IC50: 25 nM (GlyT1) ^[1]

Bitopertin 竞争性阻断中国仓鼠卵巢细胞膜中人 GlyT1b 上的 [³H]ORG24598 结合位点。 Bitopertin 在稳定表达 hGlyT1b 和 mGlyT1b 的细胞中有效抑制 [³H] 甘氨酸摄取，IC50 值分别为 25 nM 和 22 nM。相反，在浓度高达 30 μM 的情况下，Bitopertin 对 hGlyT2 介导的甘氨酸摄取没有影响 ^[1]。

Bitopertin 对重组 hGlyT1b 转运蛋白具有高亲和力。在平衡条件下 (室温下 1 小时)，Bitopertin 能取代 [³H]ORG24598 的结合 (Ki= 8.1 nM)。在海马 CA1 锥体细胞中，Bitopertin 在 100 nM 时增强 NMDA 依赖性长时程增强作用，但在 300 nM 时没有增强效果 ^[1]。

其他分析显示，Bitopertin 对 GlyT2 异构体 (IC50>30 μM) 和 86 个靶点具有良好的选择性，包​​括跨膜和可溶性受体、酶、离子通道和单胺转运蛋白 (在 10 μM 时，所有靶标的抑制作用均小于 41%) ^[2]。

通过大鼠微透析测量，Bitopertin 能剂量依赖性地增加大鼠脑脊液和纹状体中的甘氨酸水平。此外，Bitopertin 可减弱由精神兴奋剂 D-苯丙胺或 NMDA 受体甘氨酸位点拮抗剂 L-687414 在小鼠中诱导的过度运动。 Bitopertin 还可以防止长期使用苯环利定（一种 NMDA 受体开放通道阻滞剂）治疗的大鼠对 D-苯丙胺激发的过度反应。载体的施用对纹状体甘氨酸的细胞外水平没有影响，在整个实验过程中保持恒定。相比之下，Bitopertin (1-30 mg/kg；P.O. ) 的给药产生了细胞外甘氨酸水平的剂量依赖性增加。Bitopertin (30 mg/kg) 产生的甘氨酸水平比预处理水平高 2.5 倍。给药后 3 小时，与载体处理的动物相比，用 Bitopertin (1-10 mg/kg) 处理的大鼠的 CSF 中观察到甘氨酸浓度的类似剂量依赖性增加。Bitopertin 给药 3 小时后脑脊液甘氨酸水平的升高与微透析实验同一时间点的升高非常相似 ^[1]。

大鼠和猴体内药代动力学研究表明，Bitopertin 在这两个物种中均具有低血浆清除率、中等分布容积、良好的口服生物利用度 (大鼠为 78%，猴为 56%) 和良好的终末半衰期 (大鼠 5.8 小时，猴 6.4 小时)。两种临床前物种 (97%) 和人类 (98%) 的血浆蛋白结合率很高。 Bitopertin 在大鼠 (脑/血浆=0.7) 中的中枢神经系统渗透能力优于小鼠 (脑/血浆=0.5) ^[2]。