Pilaralisib (XL147; SAR245408) 是一种有效的选择性 I 类 PI3Ks 抑制剂，抑制 PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ 和 PI3Kδ，IC50 分别为 39 nM，383 nM，23 nM 和 36 nM。Pilaralisib具有潜在的抗肿瘤活性。PI3K 的失活已被证明可以抑制肿瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡 (apoptosis)。

Pilaralisib (XL147) 对 I 类 PI3K 亚型 p110α、p110δ 和 p110γ 显示出有效的抑制活性，IC50 分别为 39、36 和 23 nM。Pilaralisib (XL147) 对剩余的 I 类亚型 p110β 的作用较弱，IC50 值为 383 nM。在不同浓度的 ATP 下测定 Pilaralisib (XL147) 抑制 PI3Kα 的 IC50 值，表明 XL147 是一种 ATP 竞争性抑制剂，具有平衡抑制常数 (Ki) 值为 42 nM。Pilaralisib (XL147) 对 III 类 PI3K 液泡分选蛋白 34 (VPS34；IC50 值约为 7.0 M) 和 PI3K 相关 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 具有相对较弱的抑制活性；IC50 值为 4.75 μM)。在使用细胞裂解物的 mTOR 激酶免疫沉淀测定中，Pilaralisib (XL147) 不抑制 mTOR 对生理底物蛋白真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 1 (4EBP1；IC50>15 μM) 的活性。与其对纯化的 PI3K 蛋白的抑制活性一致，Pilaralisib (XL147) 在无血清培养基中以 IC50 抑制 PC-3 和 MCF7 细胞中 EGF 诱导的 PIP3 产生s 分别为 220 和 347 nM。Pilaralisib (XL147) 抑制 PI3K 下游关键信号蛋白磷酸化的能力通过基于细胞的评估其对无血清培养基中 PC-3 细胞中 EGF 刺激的 AKT 磷酸化和非刺激 S6 磷酸化的影响来检验酶联免疫吸附试验。Pilaralisib (XL147) 抑制这些活性，IC50 分别为 477 和 776 nM ^[1]。

在单次口服剂量为 10、30、100 或 300 mg/kg 后检查 Pilaralisib (XL147) 抑制 AKT、p70S6K 和 S6 的这种内源性磷酸化的能力。给药后 4、24 或 48 小时收集肿瘤并在裂解缓冲液中匀浆。然后将来自每只动物的肿瘤裂解物汇集到每组，并通过蛋白质免疫印迹法分析总 AKT 和磷酸化 AKT、p70S6K 和 S6 的水平。Pilaralisib (XL147) 的给药引起肿瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的剂量依赖性降低，在 300 mg/kg 时 4 小时时 AKT 磷酸化的最大抑制率为 81%。从 4 小时时间点得出的剂量反应关系预测，在大约 100 mg/kg (pAKTT308)、54 mg/kg (pAKTS473)、71 mg/kg (p-p70S6K) 和 103 mg/kg (pS6)。以 100 mg/kg 剂量的 Pilaralisib (XL147) 给药后，MCF7 肿瘤中 AKT、p70S6K 和 S6 磷酸化的抑制在 4 小时时最大，达到 55% 至 75%；然而，到 24 小时，抑制水平下降到 8% 到 45%，到 48 小时时，抑制水平很低或没有明显抑制。服用 300 mg/kg 剂量的 Pilaralisib (XL147) 后，抑制作用也在 4 小时时达到最大 (65%-81%)。然而，与 100 mg/kg 剂量相比，24 小时的抑制 (51%-78%) 几乎与 4 小时的抑制相当，部分抑制 (25%-51%) 持续到 48 小时 ^[1]。