Journal of Controlled Release

10.8

南开大学

Tumor-penetrating iRGD facilitates penetration of poly (floxuridine-ketal)-based nanomedicine for enhanced pancreatic cancer therapy

（思科捷货号：SJ-MD0157SJ-BP0302）

【产品介绍】

iRGD peptide 是由 9 个氨基酸组成的环肽，其序列为：CRGDKGPDC (Disulfide bridge: Cys1-Cys9)。iRGD 具有靶向、渗透肿瘤的作用。当其进入体内后，先与 αv 整合素结合，随后酶解产生 CRGDK/R 短肽。CRGDK/R 能够与神经纤毛蛋白-1受体 (Neuronilin-1, NRP1) 发生相互作用，从而促进活性分子渗透到组织。

【背景介绍】

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种致命的恶性肿瘤疾病，其致死率已超过乳腺癌。目前，纳米药物在改善 PDAC 化疗结果方面取得了巨大成功。但动物实验研究数据表明，注射到动物体内的纳米药物仅有 0.8% 能到达胰腺肿瘤内，大多数纳米药物存在于血管间隙的巨噬细胞中。因此，根除肿瘤的关键是药物能够有效渗透至肿瘤细胞并被其吸收。

针对此问题，作者提出了一种 iRGD 和酸反应性纳米药物—氟尿苷 (FUDR) 联合治疗胰腺肿瘤的方法。iRGD 具有靶向、渗透肿瘤的特点，可以使治疗性纳米药物有效地进入肿瘤，FUDR 在肿瘤细胞中释放并通过干扰 DNA 合成和诱导 DNA 损伤来抑制细胞增殖。这为开发有效的 PDAC 治疗方法提供了一种新思路。

【文章亮点】

作者首先将一种嘧啶类似物 FUDR 与 5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷 (EdU) (作为示踪剂) 组成酸敏感的大分子前药 FUDR-缩酮 (PolyF@E)，再将 PolyF@E 与磷脂甲氧基聚乙二醇化合物 (DSPE-mPEG2000) 共组装得到粒径为 12 nm 的 FUDR 纳米药物—PolyF@E 胶束。

当纳米药物 PolyF@E 胶束与 iRGD 一起进行静脉给药后，iRGD 先与 αvβ3/5 整合素结合，结合后发生水解，转化为 CRGDK/R。CRGDK/R 进一步与 NRP-1 相互作用，激活内吞体运输途径，促进 PolyF@E 胶束通过内吞作用进入细胞。PolyF@E 通过酸触发机制释放氟尿苷抑制肿瘤细胞增殖，同时释放含炔烃的 EdU。EdU 作为荧光染料在细胞 DNA 合成时被纳入细胞核，用来指示细胞内药物的释放和分布。实验结果表明，PolyF@E 胶束与 iRGD 联合使用能更大限度的发挥纳米药物的作用，达到更高强度的肿瘤杀伤效果。

图1. iRGD 与 PolyF@E 胶束联合治疗作用机制

图2. iRGD 与 PolyF@E 胶束联合治疗的抗肿瘤效果

【总结展望】

作者合成了一种酸敏感的大分子前药 FUDR-缩酮，再与 DSPE-mPEG2000 共组装，制备出 FUDR 纳米药物 ( PolyF@E 胶束)。当 PolyF@E 胶束与 iRGD 联合给药时，iRGD 通过增强肿瘤组织的药物渗透性，使 PolyF@E 胶束药物能够有效渗透到肿瘤细胞并被其吸收。这种联合治疗的策略使氟尿苷表现出更优秀的细胞毒性 (促进细胞凋亡和诱导 DNA 损伤)，增强抗肿瘤效果。该文章为开发酸敏感的核苷类似物 (如吉西他滨) 纳米药物及其联合治疗胰腺导管腺癌提供了新的思路。

【关键词】

Nanomedicine; Floxuridine; Prodrug; iRGD; Pancreatic cancer

纳米药物；氟尿苷；前药；iRGD；胰腺癌

【原文链接】

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.04.004

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